发布时间：2022-07-28 浏览量：0
CD19CAR-T细胞治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤的疗效已被证实。然而，CD19CAR-T细胞在体内的长期存活对于接受了CD19CAR-T治疗的患者来说是一个挑战，研究表明，经过CD19CAR-T治疗后，B细胞恶性肿瘤患者的复发率达到50%。
那些经过CAR-T治疗后长期缓解的幸运儿，CAR-T细胞在其体内能够长期存活的密码是什么？里面究竟藏着怎样的奥秘呢？2022年，宾夕法尼亚大学Carl H. June团队在《nature》发表的一篇文章或许能给我们一些启示。
该文章回顾了2010年入组的两名接受了CD19CAR-T细胞输注的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。经过CAR-T治疗后，这两名患者均达到了完全缓解，并在最后一次随访超过十年的时候仍处于缓解状态。
患者1的CD19CAR-T细胞扩张峰值出现在第3天，而患者2的CD19CAR-T细胞扩张峰值延迟到第31天，这可能是由于患者2的输注剂量相对于患者1几乎降低了78倍。
两人在输注后都保持了十多年的缓解期。如图1所示，Q-PCR检测结果表明患者1输注后10年和患者2输注后9年均能检测到CAR拷贝数（102-104）。流式细胞检测结果表明，患者1输注后10年和患者2输注后9年，CD19CAR-T细胞仍然可以检测到，分别占所有T细胞的0.8%和0.1%。
图1：患者1（b）和患者2（c）中CAR T细胞扩增和持续动力学（红色三角形，Q-PCR检测CAR的拷贝数；
蓝色圆圈，流式细胞术检测CAR-T细胞表达；蓝色正方形，流式细胞术检测B细胞表达，对抗CD19 CAR T细胞治疗的反应）
这些回输后10年仍然存活的CAR-T细胞有什么特征，在漫长的10年岁月里它们是不是有一些转化呢？
如图2所示，研究者应用UMAP（Uniform manifold approximation and projection） 技术将CAR-T细胞分成5类：CD4+Ki67hi 细胞，CD4+ 细胞，CD8+ GZMK细胞，CD8+ GZMB细胞，CD4−CD8− Helios hi细胞。图中同时显示了不同时间点每种CAR T细胞群的比例。揭示了在初始反应期，CAR-T细胞的类型主要是CD4−CD8− Helios hi细胞、CD8+ GZMK细胞、CD8+ GZMB细胞和CD4+ 细胞，而在长期缓解期，后是以CD4+Ki67hi 细胞为主。与患者1相比，患者2向CD4+Ki67hi 细胞的转化更为延迟。
这一令人惊讶的发现使我们重新思考了CD4+T细胞可能在这些时间点对表达CD19的细胞发挥主要细胞毒性的可能性。这些发现为这些患者的长期CAR T细胞信号和持续性的本质提供了有趣的独特新见解。
参考文献：
[1] Massimo Martino , Caterina Alati , Filippo Antonio Canale. A Review of Clinical Outcomes of CAR T-Cell Therapies for B-Acute Lymphoblastic Leukemia.Int J Mol Sci. 2021 Feb 21;22(4):2150. doi: 10.3390/ijms22042150.
[2] J. Joseph Melenhorst, Gregory M. Chen，Carl H. June.Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells.Nature. 2022 February ; 602(7897): 503–509. doi:10.1038/s41586-021-04390-6.
