1968年世界第一例骨髓移植术使得干细胞医疗技术“扬帆起航”，跨越半个世纪的寻觅与探索，在经历了否定、批评、限制、质疑之后，干细胞研究已成为再生医学领域的重要组成部分，更有甚者，美国《科学》杂志将其列为世界十大科学成就首位。干细胞医疗技术方兴未艾的原因很简单：因为它可以为目前无法治愈或棘手的病患，如罕见病患者，带来生的曙光与希望。在干细胞研究日益趋向合法化的当下，干细胞衍生物（如细胞外囊泡）作为干细胞治疗的下一代技术，将带来更多“无细胞治疗”理念的冲击。干细胞和它的衍生物们，将革新更多的治疗理念，丰富临床治疗手段，接下来，随小编认识它们，走进“它们生活的世界”。

　　干细胞具有导向损伤病灶（归巢）和分化为特定组织细胞的能力（多向分化），其应用领域相当广泛，包括⾎液系统疾病、神经系统疾病、⼼⾎管疾病、⾃⾝免疫系统疾病以及内分泌疾病等等。在人类对生命需求和享受的探索道路上，干细胞，俨然成为人类对抗疾病的独特视角和强大武器。正如《Nature》特刊主编Herb Brody所说：“再生医学是一系列大胆的技巧和技术的集合，其目的是使我们的生理状态得以恢复到原有状态”，而干细胞再生医学，给予了人类重新定义生命的机会。

干细胞技术小事迹

　　★ 1969年，美国华盛顿大学第一例骨髓移植将干细胞技术推向临床应用；

　　★ 1988年，第一例胎儿组织细胞移植用于治疗帕金森；世界上第1例脐血干细胞移植并获得成功；

　　★ 1995年，世界上首次应用脐血治疗重症免疫缺陷综合症获得成功；间充干细胞第一次应用于人类临床；

　　★ 2002年，我国首例神经干细胞移植手术成功；

　　★ 2005年，我国完成了世界首例干细胞治疗脑瘫；

　　★2007年，全球首例艾滋病病人经造血干移植后痊愈；

　　★ 2008年，世界首例"再造气管"移檀成功；

　　★ 2010年，干细胞治疗糖尿病获得重大突破；

　　★ 2011年，首个治疗急性心肌梗塞的MSCs药品在韩国上市，至今全球上市MSC药物十几款，适应症包括：ALS、退行性关节炎、克罗恩症肛周瘘、血栓闭塞性动脉炎、角膜缘干细胞缺乏症等。

　　截至2020年，在美国国立卫生研究院管理的临床研究登记系统(http://Clinicaltrials.gov)登记的干细胞临床研究已经超过5000多项，一半已经完成了临床研究。在我国，干细胞的临床研究处于过冰封时代，2015年8月，卫计委和食药监总局发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》两个干细胞临床研究监管政策，重启干细胞临床研究。目前，我国的干细胞临床研究实行“双轨制”：

1、作为医疗新技术在临床治疗中使用，实行卫健委备案制。截至2021年全国已有133家研究机构在两委局或军委后勤保障部卫生局通过了干细胞临床研究机构的备案，备案项目超过100项。

2、作为细胞治疗产品申报药物注册，成为药品上市。2017年颁布的《药品注册管理办法（修订稿）》，明确指出细胞治疗类产品可以按药品进行注册上市。不完全统计，截至2022年初，国家药品评审中心（CDE）受理的MSC药物临床试验申请中，有20余项通过了默示许可。

获得CDE默示许可的MSC临床试验申请

2021年作为“十四五”的开局之年，“干细胞研究与器官修复”再被科技部列为“十四五”国家重点研发计划之中，国家拨款5亿元支持17个项目。

　　划重点

　　干细胞的地位不多说了，它给“疑难杂症”的治疗创造了机会，人类似乎找到了重新定义生命的“窗口”，请移步干细胞治疗小记事浅识干细胞。干细胞临床研究在多项国家政策出台后，进入正规化发展，良好的业内发展环境，势必使得干细胞临床研究更上一个台阶。

　　间充质干细胞（mesenchymal stem cell， MSC）是继造血干细胞之后又一类在世界范围内广泛应用于临床研究的干细胞。尽管最初的研究结果表明，外源性间充质干细胞可能通过与内源性干细胞或者功能性细胞直接相互作用发挥治疗作用，但随着干细胞研究的深入进展发现，外源性间充质干细胞可能通过旁分泌信号发挥作用，即MSCs通过旁分泌信号促进内源性修复过程，影响内源性干细胞的生物学功能，而不是取代宿主MSCs。

　　例如，MSC移植的动物模型的肺部，可以检测到肺远端支气管肺泡干细胞（BASCS）的数量增加[1]，从而证实了外源性MSC具有通过旁分泌信号调节远端细胞的生物学功能。“间充质干细胞在生长过程中会将一些活性物质分泌到培养环境中，这些活性物质会影响其他细胞的生长和/或功能，在创伤修复和内环境稳态的各个方面发挥重要作用，这称为间充质干细胞的旁分泌功能[2]”，这些干细胞分泌的活性物质，也可以称之为干细胞衍生物或干细胞分泌组。简单讲，这使得MSC的应用形式更加多样性，因为我们可以通过收集MSC的分泌组——MSC条件培养液（MSC-CM），进行多种形式的治疗：外敷、局部注射以及雾化吸入。同样以肺损伤治疗作比较，给予MSC和MSC-CM都可以长期改善肺功能损伤和结构。

　　干细胞衍生物即干细胞分泌组或称条件培养基，是MSC分泌至细胞外空间的各种细胞因子和细胞外囊泡 (EVs)，常见的细胞因子包括可溶性蛋白（如生长因子、白介素、趋化因子、抗体、酶、黏附分子、受体、 激素、抗菌肽等）、游离核酸、生物活性脂质等，是一种新兴的“无细胞治疗”手段。

　　“无细胞”的干细胞活性成分主要来源于干细胞的条件培养液（MSC-CM），可通过浓缩、冷冻及冻干技术，保持其有效成分，既可克服细胞治疗存在的伦理、外源植入等风险；又便于通过更宽泛的存储、运输条件，实现产业化推广。　　

　　MSC-CM通过进一步纯化分离，可获得细胞外囊泡（Ev），包括微囊泡和外泌体。干细胞衍生物参与细胞存活、黏附、增殖、迁移、分化、防御、信息传递等多种细胞功能，起到免疫调节、抗凋亡、抗纤维化、心血管调节、促进组织再生等功能。　　

　　划重点　　

　　MSC是干细胞临床治疗中应用最为广泛的干细胞之一，它除了归巢、多向分化潜能外，旁分泌机制很可能是其发挥治疗作用的重要机制。而我们可以通过获得MSC的分泌组——MSC衍生物实现“无细胞”治疗手段，既可以规避细胞治疗的弊端（植入风险等），又可以实现多样化的应用形式（吸入、外敷等等）。干细胞衍生物含有多种细胞因子等成分，就目前而言，干细胞衍生物主要分为条件培养液和细胞外囊泡（含外泌体）两大类，起到免疫调节、抗凋亡、抗纤维化、心血管调节、促进组织再生等功能。接下来，不妨认识下与MSC同等重要的衍生物们的世界。

　　干细胞衍生物的优势集中体现在它的可操作性上。可以通过低氧、3D培养、饥饿处理、基因修饰等手段对其母体——MSC进行处理，获得含有更多特定治疗效果的MSC分泌组组分。目前，干细胞衍生物（CM或外泌体）的临床研究报道较少，报道较多的还是肺部及皮肤损伤应用的研究，不可否认，它们的应用潜力还亟待挖掘与证实。

　　#皮肤疾病　　

　　内皮功能障碍在移植排斥、血栓形成、糖尿病的发病中起着至关重要的作用。MSC-CM或Ev可以抑制细胞内 ROS的积累和 NF-κB 的活化减轻，改善内皮细胞炎性损伤，在慢性创伤、皮肤年轻化、炎症性皮肤疾病治疗中起到积极作用。CM联合CO2点阵激光术，可以修复激光术后皮肤损伤愈合[3]；CM或Ev可以刺激胶原蛋白再生，淡化色斑及皱纹，增强细胞抵抗外界压力的能力，用于皮肤年轻化治疗；外泌体配合凝胶可以用于面部潮红及特应性皮炎的治疗。

　　#脱发　

　　多项研究显示，局部注射条件培养液有望成为毛发再生的一种新技术。Fukuoka[4]等将CM局部注射于22例秃头症患者进行随访研究，结果显示实验组头发再生的数量明显高于对照组。

　　#骨再生

　　MSC-CM在体内通过增加细胞动员、血管生成和成骨来促进骨再生。临床研究报道，MSC-CM可以用于牙槽骨再生[5]。另一项临床研究显示，需要上颌SFE和骨移植的部分无牙患者接受MSC-CM治疗后，增强了上颌SFE的血管化和早期骨形成。以上结果预示了MSC-CM在骨再生医学方面具有巨大的成骨潜力

　　#多发性硬化症

　　一项I/IIa期临床研究首次使用自体骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)，联合使MSC-CM治疗常规疗法失败的多发性硬化症患者，证明了该方法的安全性和可能的有效性[6]。总体具有改善趋势，2例患者的EDSS值分别下降了4分和3.5分。

　　#心血管疾病　

　　心肌梗死动物模型中腹腔注射CM 后，发现在心肌梗死边缘区的心肌细胞凋亡明显减少。对心肌梗死后的心功能进行改善[7]。

　　#黏膜损伤修复　　

　　口腔黏膜炎是血液肿瘤化疗后常见的并发症之一，常常影响患者的肿瘤治疗效果。MSC-CM中富含大量伤口愈合相关细胞因子，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，成纤维细胞生长因子(FGF)及血管内皮生长因子(VEGF)，组织基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)等，可促进上皮组织再生、血管发生和胶原蛋白的合成，对口腔黏膜炎具有一定的疗效。CM治疗口腔排异具有良好的效果。　　

　　急性辐射小肠损伤( radiation-induced intestinal injury，RIII) 是放射性治疗常见的并发症，尤其是盆腔、腹腔恶性肿瘤病人接受放射治疗后，发生率高达75%。实验证明，炎症预刺激的骨髓间充质干细胞条件培养基通过调节促炎因子与抗炎因子的平衡，抑制炎症，修复辐射性肠损伤受损肠道。

　　#呼吸系统疾病　　

　　呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床上常见的一种高死亡率疾病，抑制肺泡内皮细胞凋亡及炎症反应是治疗ARDS 的一个研究方向。MSC-CM或Ev对ARDS 肺泡血管内皮细胞功能恢复具有积极作用；肺动脉高压（PH ）是一类严重危害人类健康和生命的疾病，其主要特征表现为肺动脉压力持续性增高及由此导致右心室负荷增加和心力衰竭的发生。利用MSC-CM 对 PH 进行治疗的过程中发现，MSC-CM可以有效地抑制 PASMC的过度增殖，达到治疗作用。

肺动脉高压

　　#卵巢功能早退　

　　卵巢功能减退（Diminished ovarian reserve,DOR）是指卵母细胞数量或质量的下降，除随年龄增长引起的生理性卵巢功能减退外，大多数病因仍不明确，进一步发展可导致卵巢早衰。研究标明，CM治疗DOR小鼠模型，卵巢内各级卵泡数目、最终获卵数目增加，表明CM可改善卵巢功能。

　　#脊髓损伤　

　　脊髓损伤是一个世界性的公共卫生难题，常导致患者出现永久性的残疾。MSC-CM的可溶性成分及外泌体具有神经保护、免疫调节、减少瘢痕形成、促进神经再生及血管形成的多重功能。临床前研究中，MSC-CM静脉注射的方法改善了脊髓损伤大鼠的下肢运动功能。

　　“它们生活的世界”系列未完待续。小编会在以后的篇幅，继续聊一聊干细胞及其衍生物的最近研究进展以及临床应用情况。