背景

　　卵巢早衰（POF）是女性中发现的常见疾病之一，POF 的临床特征是低雌激素或雌激素缺乏、促性腺激素水平升高，重要的是闭经[1]。该疾病的原因涉及一些遗传性疾病，自身免疫性疾病和环境因素。严重影响患者的生理、生育、心理健康，但目前针对卵巢早衰的治疗方法不能从根本上恢复患者的卵巢功能。随着再生医学的发展，间充质干细胞（MSC）疗法为POF带来了新的前景。本文旨在描述POF的病因和治疗方法，以人脐带间充质干细胞为例介绍了对POF的影响。

　　间充质干细胞介绍

　　间充质干细胞 (MSCs) 是表征良好、可自我更新、多能的成体干细胞，具有分化成中胚层来源的各种细胞类型的能力。间充质干细胞可以从不同的组织中分离出来，例如骨髓（BM），脐带（UC），外周血，脂肪组织（AD），胎盘和月经液。用于临床应用的 MSC 最吸引人的特征之一是它们的免疫调节特性，它们通过产生和释放各种营养因子来充当免疫导体，以刺激邻近的实质细胞开始修复受损组织。基于干细胞的疗法已成为再生医学领域的一种新方法，用于治疗各种疾病，以修复和/或替换受损的细胞和组织[2]。

　　POF的病因及现状

　　POF影响一般人群中约1-3%的女性，在原发性闭经女性中其患病率高达10-28%，在继发性闭经女性中约为4-18%。患有POF的女性在身体和精神上都受到严重影响，必须面对不孕症，闭经，骨质疏松症，一些心血管疾病等。POF主要与窦卵泡和颗粒细胞活性低有关，这导致血清中雌激素水平低。激素替代疗法（HRT）仍然是主要的治疗方法，它在一定程度上改善了由低雌激素水平引起的骨质疏松症的症状，但是会增加患癌症的风险，如乳腺癌和子宫内膜癌等疾病[3]。

　　人脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的影响探究

　　MSCs 的一个很好的来源是人类脐带（hUMSCs），与其他 MSC 资源相比，从人脐带收集 MSC 的方法更快且无痛。

　　人脐带间充质干细胞（hUMSCs）对卵巢早衰的作用和机制

　　一些研究表明，huMSCs 可以促进雌性衰老大鼠卵巢中HGF、VEGF 和 IGF-1的表达，改善卵巢储备功能。在EP3多肽诱导的POF 模型中，MSC 移植后，血清中孕酮（P）、雌二醇（E2）和 IL-4 水平升高，但 IFN-γ、促卵泡激素（FSH）和 IL-2 水平降低，健康卵泡总数增加，闭锁卵泡数量减少。采用化疗药物环磷酰胺（CTX）制作POF大鼠模型，尾静脉注射huMSCs，发现有效减少了化疗引起的 POF，增加了神经生长因子 (NGF) 和原肌球蛋白受体激酶A (TrkA) 的水平，并通过 NGF/TrkA 信号通路降低了促卵泡激素受体 (FSHR) 和 caspase-3 的水平。这些分子对于调节卵泡生成和抑制 caspase-3诱导的细胞凋亡至关重要。

　　随着科技的进步，科学家们对huMSCs处理POF进行了深入研究。采用胶原支架负载huMSC移植POF小鼠，改善了卵巢体积和窦卵泡数量，促进卵巢血管生成，CD31表达增加；治疗效果非常显着。胶原支架上的 huMSCs（胶原蛋白/UC-MSCs）可以通过 FOXO3a 和 FOXO1 的磷酸化激活原始卵泡[4]。

表1：huMSCs对POF的作用和机制　　

　　人脐带间充质干细胞（hUMSCs）对卵巢早衰的临床研究

　　南京大学医学院附属鼓楼医院在脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植的方式治疗卵巢早衰所致的不孕症的研究中，他们使用胶原/脐带间充质干细胞(胶原/UC-MSCs)共培养系统来阐明胶原/UC-MSC对原始卵泡激活的影响。患者在最初2个月的无治疗洗脱期后被随机分为两个治疗组。

　　一组(=6,2例患者取消了UC-MSC移植方案)接受UC-MSC移植加激素替代治疗(HRT)(UC-MSC组)，另一组（=8）接受UC-MSCs联合胶原移植加HRT(胶原/UC-MSC组)临床研究结果表明（图1所示），胶原/UC-MSC移植给不孕症POF患者，部分改善了卵泡活化和卵泡生长，胶原/UC-MSC有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流和雌二醇水平。2例患者在移植后成功受孕，因此他们认为，胶原/UC-MSC移植可能是一种很有前途的POF治疗方法[5]。

图1胶原/UC-MSC移植术后卵巢功能恢复。移植前后UC-MSC组和胶原/UC-MSC组FSH水平散点图。B，移植前后UC-MSC组和胶原/UC-MSC组E2水平散点图。C，移植前后UC-MSC组和胶原/UC-MSC组的平均卵巢体积。D，对比增强TVUS评估移植前后卵巢血流。E, UC-MSC或胶原/UC-MSC移植后的排卵前卵泡检测。F，妊娠囊。G，一名妇女(病例2)与胎儿和供体UC-MSCs的遗传学相关分析(从左至右)。*，P<0.05；**，P<0.01，与胶原蛋白/UC-MSC组进行比较。

　　问题与前景

　　虽然已经开发了许多实验和临床检测方法，但MSCs的临床应用仍具有局限性，包括细胞来源不足，免疫原性，传代培养和伦理问题。对于临床试验，必须考虑细胞的生物学安全性、微生物安全性、生物学有效性和一般细胞生物学属性，并应确保培养的细胞未转化。因此，建立一个专业的系统来测试MSC的质量是非常重要的。

　　齐鲁细胞的脐带间充质干细胞制剂已成功通过中检院的质量复核认证，所涉检测项目包括10大项，45个小项。细胞鉴别、分化能力、干性基因、增殖能力、免疫抑制能力等均符合脐带问充质干细胞特性，所有检测项目均符合规定。相信不久的将来，通过科研工作者和临床医生的不懈努力，MSCS的应用,将为不孕或POF妇女带来康复的希望。

参考文献：

　　[1] Sheikhansari, G., Aghebati-Maleki, L., Nouri, M., Jadidi-Niaragh, F., & Yousefi, M. (2018). Current approaches for the treatment of premature ovarian failure with stem cell therapy. Biomedicine & Pharmacotherapy, 102, 254-262.

　　[2] Shareghi-Oskoue, O., Aghebati-Maleki, L., & Yousefi, M. (2021). Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem Cell Research & Therapy, 12(1), 1-13.

　　[3] Igboeli, P., El Andaloussi, A., Sheikh, U., Takala, H., ElSharoud, A., McHugh, A., ... & Al-Hendy, A. (2020). Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. Journal of Medical Case Reports, 14(1), 1-11.　

　　[4] Fu, Y. X., Ji, J., Shan, F., Li, J., & Hu, R. (2021). Human mesenchymal stem cell treatment of premature ovarian failure: new challenges and opportunities. Stem Cell Research & Therapy, 12(1), 1-13.　

　　[5] Ding, L., Yan, G., Wang, B., Xu, L., Gu, Y., Ru, T., ... & Sun, H. (2018). Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility. Science China Life Sciences, 61(12), 1554-1565.