超长寿老人

　　免疫系统暗藏玄机

　　从古代开始，长生不老的奥秘一直令皇室成员(特别是皇帝)垂涎三尺，追求长生不老、不死不灭，是他们一生中极其重要的事，道理很简单，没有生命，怎么享受权利和富贵生活，然而，长生不老可谓是天方夜谭。而现在，延年益寿的秘诀始终是学术界和大众关注的焦点。

　　那么，问题来了，人们是否可以超长待机?几个月前，日本理化学研究所与庆应义塾大学长寿综合研究中心在PNAS(美国国家科学院院刊)上刊登了一篇有关超长寿老人的研究[1]，那些超长寿老人的免疫系统与对照组到底有何不同?该研究提供了一条关键的线索——超长寿老人的免疫系统与普通人可能存在差异。

　　通常来说，随着年龄的增长和衰老进程的推移，人们遭受外界病原体感染和罹患各种疾病的概率会明显增加，这可能也是限制人们寿命的重要因素。目前，许多的研究检测了来自不同年龄段的健康人群的外周血中免疫细胞的变化，揭示了外周淋巴细胞的组成和表达水平改变随着年龄而动态变化。

　　例如，绝大多数样本外周血CD19+的B细胞和幼稚的T细胞数量随着年龄的增长而减少，而经历抗原刺激的记忆T细胞数量随着年龄的增长而增加[2]，然而，大多数研究针对的是来自幼年至100岁的人群，基于样本数量受限，超长寿老人外周血中的免疫细胞变化尚无明确报道，直到2019年11月12日，Kosuke Hashimotoa等人在PNAS上发表的一篇关于超长寿老人的研究发现，7位110岁的超长寿老人都具有不同于对照组(年龄50岁-80岁的老人)的免疫系统，其中，超长寿老人(SCs)B细胞的百分比与对照组(CTs)相比明显下降，图1所示。

　　图1. SCs与 CTs相比，CD19+ B细胞数量明显降低(图示黑色圈内)

　　作者以单细胞分辨率对超长寿老人的循环免疫细胞进行了分析，鉴定出具有细胞毒性特征的CD4+ T细胞。此特征对于超长寿老人来说非常独特，因为通常CD4+ T细胞在生理条件下具有辅助功能，但没有细胞毒性功能。作者还进一步分析了他们的T细胞受体，并揭示了细胞毒性CD4+ T细胞是通过克隆性扩增积累的。

　　图2. SCs与 CTs相比，细胞毒性CD4+ T细胞数量(绿色)明显升高

　　作者通过对7名超长寿老人和5名对照组的样本研究一致发现，细胞毒性CD4+ T细胞明显增加(CD4 CTL)，这是是超长寿老人免疫系统特有的标志。

　　图3. 7组超长寿老人与5组年轻对照组相比，CD4 CTL明显升高,且有显著性差异

　　那么，细胞毒性CD4+ T细胞究竟有何神秘?T细胞主要包括CD8+ T细胞和CD4+ T细胞。其中，CD8+ T细胞是主要的杀伤性细胞，在战场上，对抗凶猛的敌人主要依靠的是CD8+的杀伤性细胞，这类细胞能表达大量化学武器装备——穿孔素和颗粒酶，这两种装备杀伤力极强，会导致靶细胞大量死亡。

　　而CD4+ T细胞通常情况下不具备杀伤性，它的主要功能是给CD8+ T细胞“通风报信”，又称为辅助性T细胞。它们识别特定的抗原后，将信息传递给CD8+ T细胞，再由CD8+ T细胞清除肿瘤和病毒。若是在长期慢性感染的条件下，CD8+杀伤性T细胞的杀伤力会渐渐弱化，战斗力开始下降，此时，CD4+ T细胞的一部分就会变身为CD4+ 杀伤性T细胞，加入到与疾病的激烈战斗中去。

　　杀伤性T细胞包围癌细胞的超高分辨率图像

　　这项针对超长寿老人的研究，为人类长寿之谜提供了新的线索。随着年龄的增长，机体通常更易受到感染。而这项超长寿老人体内免疫细胞的变化，使得他们能迅速对炎症和肿瘤做出反应、及时清除，防止后续的危害。虽然由辅助性的CD4+ T细胞向杀伤性T细胞的转化过程还有待深入研究，但这项研究告诉我们：强大的免疫防护系统，可能就是超级长寿的秘诀。

　　参考文献：

　　1. Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, Hayatsu N, Miyajima Y, Yabukami H, et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(48):24242-51.

　　2. Martin V, Bryan Wu YC, Kipling D, Dunn-Walters D. Ageing of the B-cell repertoire. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015;370(1676).

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