作者寄语：近年来，干细胞药物的陆续上市点燃了再生医学领域的希望之火，成百上千的高校、医院、科研院所、企业等相继报道利好的进展，开启了一个百舸争流的时代。细胞治疗的出现无疑开启了药品研发的新纪元，把药物研发从分子水平提升到了细胞水平，而外泌体的出现又把细胞治疗从细胞维度扩展到了亚细胞维度。本文作为“外泌体系列学术推文”的第一篇，旨在探讨干细胞外泌体疗法的可能性，浅谈个人对于细胞治疗的理解，如有欠妥，权当博君一笑。

　　公众眼中的干细胞治疗

　　干细胞是一类具有自我复制能力和多向分化潜能的细胞，其应用以造血干细胞移植为典型，近年来逐渐进入公众的视野。

　　韩剧有三宝：车祸、癌症、治不好

　　目前，干细胞疗法的基础和临床研究已在全球范围内展开，主要针对糖尿病、肝硬化、白血病、脑卒中、银屑病、脊柱损伤等多种病症，并取得了显著的成效。传统上认为，干细胞疗法是通过细胞分化替代的方式来修复靶器官中的损伤，从而起到治疗的效果(比如造血干细胞移植治疗白血病)。

　　(一图秒懂细胞分化)

　　然而，随着干细胞领域基础和临床研究的进展，越来越多的证据表明，干细胞在很多疾病的治疗当中并不依赖分化替代作用，而是通过旁分泌途径实现的。

　　MSC的旁分泌途径[1]

　干细胞的旁分泌

　　图太专业了，看不懂?

　　OK，画个图让你秒懂旁分泌!

　　个人认为可以从两个角度来理解干细胞治疗的旁分泌假说，一是免疫原性的角度，二是疾病微环境的角度，现以目前临床应用较广泛的间充质干细胞(MSC)为例，予以说明：

　　其一：众所周知MSC相较终末端分化的细胞而言，具有很低的免疫原性。免疫细胞依靠MHC分子(人类的MHC通常被称为HLA)来识别“自我”和“非我”，而MSC细胞的这种低免疫原性的产生是由于其表面不表达MHC I类分子，并低表达MHC II类分子，因此MSC细胞可以用来异体输注治疗疾病，而不会被受者的免疫系统快速排出。另外，MSC具有很强的免疫抑制能力，这种能力延长了它在异体环境中的存活期，从而进一步发挥作用。但这种“隐身能力”和免疫抑制能力会随着MSC向终末端细胞的分化而逐渐丧失，终末端分化的细胞会重获“身份标签”，进而被免疫系统清除(当然，在有些免疫豁免的器官中可能是另一种情况，比如大脑)。

　　因此若MSC通过细胞分化来发挥治疗作用的话，那么它的疗效应该十分有限。我们的研发人员曾用人脂肪来源的MSC治疗巴马猪的膝关节软骨损伤，结果显示MSC有效地修复了受损的软骨，但进一步的基因鉴定表明，新生的软骨为猪的软骨而非人的软骨，这也从侧面证明了MSC的治疗作用可以通过旁分泌途径来实现，可以不依赖于细胞分化替代。亦有大量文献证明MSC来源的外泌体或条件培养基可以发挥类似MSC的治疗作用，文献很多，在此不做赘述。

　　其二：从药物代谢的角度来讲，移植的MSC不会在患者体内永远存活下去。在不同的研究中，MSC存在的时间和部位显示出明显的差异，它受到很多因素影响，包括供体受体因素、靶器官的趋向性、移植途径和机体免疫因素等。但无论自体来源还是异体来源的MSC，在移植后都终将被机体清除。然而，在很多临床治疗中发现，MSC发挥疗效的时间远比它在机体内的存活时间更长。在有些临床研究中，单次移植MSC后的疗效可以长至数月甚至1-2年(与疾病的种类和移植途径有很大关系)。

　　经肘静脉移植的MSC(111In-oxine标记)

　　在晚期肝硬化患者体内的分布[2]

　　我们认为出现这种情况的原因是MSC改善了靶器官中的疾病微环境，因此即使MSC被清除，微环境的改善仍可以使MSC的疗效维持很长一段时间。有一种简单的理解方式：常年贫瘠的土壤(微环境)被改善后，庄稼(细胞)容易存活，从而提高了庄稼产量(细胞功能)。这种对土壤的改善，目前普遍认为是通过MSC的外泌体来实现的，因为外泌体是细胞之间通讯的主要语言。

　　疾病微环境

　　综上，本文试着讨论了干细胞治疗的作用途径和外泌体治疗的可能性。然而究竟什么是外泌体?为何我们把外泌体治疗看做细胞治疗领域的下一个战场?外泌体治疗的机遇和挑战是什么?这些问题将在后续推文中展开探索，这次就先探讨到这里吧~~