间充质基质细胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是一种具有自我更新能力的多能非造血干细胞，在临床试验中得到了广泛的研究。自1970年代Friedenstein从骨髓中发现间充质干细胞以来，已从各种来源中分离出间充质干细胞，包括肌肉、脐带、肝脏、胎盘、皮肤、羊水、滑膜和牙根等，并在大量临床前和临床研究中进行了实验，其中，从骨髓中分离的间充质干细胞在临床试验中的应用最为广泛，其次是脐带和脂肪。

研究表明间充质干细胞具有广泛的生理作用，包括维持组织稳态和组织再生以及适合治疗应用的免疫调节活性，目前间充质干细胞的适应症已经扩展至肿瘤类疾病、血液系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、运动系统疾病，此外还有创伤、免疫系统疾病、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)等。

目前已经完成的临床试验表明了MSCs的安全性，并在一些临床实验中显示出应用优势。目前MSCs已经在一些国家获得了监管部门的批准，2011年，韩国食品药品安全局(Korea FDA)批准了Medipost公司开发的Cartistem®，这是一种从脐带血中提取的MSC，用于应对创伤性或退行性骨关节炎。此后，包括HeartiCellgram®、Mesoblast、TiGenix和Stempeutics在内的多款MSC产品被全球监管机构批准用于应对各种疾病。在美国，Ryoncil (remestemcel-L)有望成为FDA批准的首个用于12岁以下儿童的GVHD治疗药物，但目前仍处于安全性验证阶段。干细胞诊所蓬勃发展，2016年有351家公司在570家诊所出售干细胞，但许多应用的外源干细胞疗法缺乏大规模临床试验对安全性和有效性进行证实，甚至是非法的，这反应出MSC疗法存在不当行为，这些医疗不当行为威胁着MSC疗法的发展。

虽然从理论上讲，将MSCs从实验室转移到床边是可以实现的，但在许多早期或后期临床试验中，依然有大量失败的报道。导致间充质干细胞临床开发失败的因素包括但不限于质量控制差以及间充质干细胞在免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力方面的不一致。

在制备间充质干细胞产品的过程中，主要面临的挑战包括：

（1）供体健康状况、遗传、性别和年龄等差异导致间充质干细胞的异质性。

（2）从不同来源(如骨髓、脂肪组织、脐带或肌肉)分离的间充质干细胞的干性和分化能力的稳定性程度不同。

（3）不同培养条件下的不同扩增能力，包括汇合率、培养器表面材质、氧浓度、生物反应器、传代次数和细胞表面修饰等。

在应用状态下，主要面临的挑战包括：

（1）由于不同给药途径(局部/全身)、注射部位、输注时间和细胞载体材料的影响，MSCs的归巢或迁移能力表现不同。

（2）供体和受体之间的免疫相容性是降低排斥风险的关键，但受环境炎症分子的影响，炎症分子可诱导MSCs中MHC-II的不同表达。

（3）MSCs会根据宿主微环境（炎症状态、缺氧和ECM）释放出复杂的有效成分，这会导致形成高度可变的因素，从而塑造出MSCs独特的功能。

虽然MSC应用后没有可归因于MSC的严重不良事件，但通常发生注入24小时内出现发烧和注射部位暂时疼痛的情况。为了提高MSCs的临床应用效果，可以开率在以下几个方面进行修饰或改进：

（1）通过病毒转导或CRISPR/Cas9技术对MSCs进行基因修饰，使MSCs具有更强的归巢、效力或扩增能力；

（2）利用生物材料对间充质干细胞进行小分子、缺氧或结构刺激，改善间充质干细胞的功能、存活，从而提高其临床应用效果；

（3）通过提供支架来提高间充质干细胞存活和功能；

数字技术和人工智能正在推动医疗保健行业的革命，药物研发成为人工智能技术的重要应用领域。Aspuru-Guzik教授与合作者在Nature Biotechnology发表论文，实现了酪氨酸激酶DDR1靶点活性分子的快速AI设计。“人工智能发现分子”入选《麻省理工科技评论》 2020年“全球十大突破性技术”。人工智能可以比传统方法更快地发现新的分子化合物和新兴的药物靶点，从而加快药物开发的进程。同时，AI可以更准确地预测新药的后续实验结果，从而提高药物开发各个阶段的准确性。计算机辅助药物设计技术正在彻底改变MSC的治疗方法。但是，人工智能的药物发现过程是一个漫长的过程，需要在临床试验中进行验证。

既往研究发现旁分泌效应介导MSCs的应用效果，EV是主要的旁分泌效应物之一，是一种传递生物活性成分的双层膜结构。EV根据其大小、形状、生物发生、起源和组成可分为外泌体和微泡。由于其脂质体样结构反映亲本细胞的生物物理特性，与其他外来颗粒相比，EV在体内是稳定的。此外，修改和/或改善EV的含量及其表面性质以增强治疗潜力或作为药物传递系统是相对容易的。这些优点使EV有望用于临床治疗，但其潜在机制需要进一步研究。

2019年新型冠状病毒病(COVID-19)等大流行疾病在全球范围内大幅度爆发，重症或危重型COVID-19患者以急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)为主要病理特征，炎症和败血症也是COVID-19患者死亡的主要原因，在所有这些情况下，任何可能有效的治疗都将有大量需求。间充质干细胞疗法由于其多因子作用模式，可能是处理广谱COVID-19症状的理想候选。它们可以释放多种因子，促进肺泡巨噬细胞的吞噬和选择性活化，改变树突状细胞亚群的细胞因子分泌谱，减少自然杀伤细胞的干扰素γ释放。除了免疫调节作用外，MSCs还可以增强毛细血管屏障的修复，抑制细菌生长，恢复肺泡ATP。上述所有功能在COVID-19感染中也可能有效。

尽管间充质干细胞临床应用研究在过去几十年中取得了巨大的进步，但仍有许多挑战有待克服，主要挑战包括免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力。越来越多的研究集中在尝试克服这些缺点。虽然MSCs免疫调节作用的具体机制尚不清楚，但临床前研究正在迅速发展，更规范的临床试验正在广泛开展。可以预期，随着时间的推移，向正规注册的MSC疗法的转变将会蓬勃发展。